在史诗级射击游戏《毁灭战士 64》中，玩家将操控联合航空公司的步兵。与游戏的前几部作品一样，主角没有名字，只是个普通士兵。你必须前往红色星球，再次与成群的怪物和其他可怕的生物战斗。游戏采用伪三维图形，但这并不妨碍你享受游戏玩法。你将穿梭于设计独特的各种场景中。在联合航空公司的基地战斗，或者在地狱中消灭敌人。你将穿过由隔断、墙壁和门分隔的房间。 在场景中寻找新武器。你可以找到有用的物品，例如弹药或秘密区域的医疗包。通过按下墙壁上的按钮、解开谜题或拉动杠杆，你就可以到达这些地方。链锯、突击步枪、火箭筒、高科技枪炮、激光武器和其他许多武器将在你通关过程中逐渐解锁。你会遇到各种各样的敌人。其中一些是可怕的怪物，能够快速移动、飞行或喷射有毒混合物。有时你将面对拥有大量生命值和伤害的Boss。收集散落在各处的临时奖励，例如无敌、伤害提升等。消灭所有敌人，再次拯救人类。
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