在《文明6》的主界面被划分为六大模块。顶部的蓝色栏展示了科技、文化、信仰和金钱等资源信息，并通过建设和研究提升每回合产出。圆形按钮可用于布置科研、政策及伟人。第二模块提供各文明的总览，便于查看详情、进行外交，并了解各文明在不同胜利类型下的领先状况。第三个模块是回合结束按钮，系统会在其上方滚动显示世界上的重大事件。第四模块显示单位与城市的详细信息，配备多种操作按钮。第五模块为地图信息，你可以设置过滤条件，查看资源分布、文明势力范围与外交关系等。第六个模块则是提示信息与消息中心。
开拓者是一支可用于殖民的队伍，玩家在游戏开始时可获得，亦可在游戏过程中自行训练。开拓者能够在地图上自由移动，抵达理想地点后即可使用其修建新城市。修建城市时，开拓者会被消耗。
建造城市的前提是选址在未被任何文明影响范围的地区，也就是无主之地。地图上会用蓝色、红色等色块环绕六角格，指示各城市的影响范围。建议选择资源丰富的地区落户，以获得更佳发展基础。
在城市界面中，红色箭头所示的图标代表各类资源，包括食物、建材、石油、钻石等稀有和奢侈品。不同资源可通过科技升级进行开发，赋予不同优势。对早期城市而言，食物资源尤为关键。红框数字则显示城市人口数量，这同样是不可忽视的重要资源。
当你拥有城市后，接下来了解其运作方式。城市功能键标注1至6：1为详细产出列表，展示每回合的工业、科技等指标；2为购买地格，提供一种以金钱直接扩张领土的方法，虽比文化扩张更昂贵；3为公民管理，显示居民满意度与需求；4为使用金钱购买单位；5为使用信仰点数购买单位；6为城市的生产项目。
城市落成后，你将掌控一片领土，通过购买、文化增长或征服合并来扩大领土。每回合，你的每一块六角格都会产出收益，具体取决于该格的产量。绿叶图标（1号）代表食物增量，蓝色圆形图标（2号）代表工业增量，红色星形图标（3号）代表文化增量。
食物产出促进人口增长；文化产出增强扩张与外交影响力；工业与科技产出则加速建筑与研发，缩短所需回合数。然而，为了充分利用每块地的产出，需保证人口与资源的匹配，至少保持1:1的比例。